lunes, 26 de mayo de 2008

Los antagonistas de los receptores AT1 de la angiotensina II (ARA-II) antagonizan las acciones que la angiotensina II (A-II) ejerce por mediación de éstos, independientemente de cuál sea su vía de síntesis. En presencia de un ARA-II, la A-II estimula los receptores AT2, produciendo diversas acciones que contrarrestan aquellas mediadas por los receptores AT1. Los ARA-II han demostrado ser fármacos antihipertensivos efectivos y seguros y, además, ejercen efectos beneficiosos independientes de su acción antihipertensiva en pacientes con insuficiencia cardiaca, diabetes mellitus tipo 2 y nefropatías. Sin embargo, existen diferencias en la estructura química, la afinidad receptiva y las propiedades farmacodinámicas y farmacocinéticas de estos fármacos. De hecho, recientemente se ha demostrado que los ARA-II ejercen acciones no relacionadas con el bloqueo de los receptores AT1 y que, por tanto, son características de cada uno de estos fármacos. Existen diferencias farmacológicas entre los ARA-II (candesartán, eprosartán, irbesartán, losartán, olmesartán, telmisartán y valsartán).que sugieren que no podemos hablar de un efecto de clase. Sin embargo, aún no disponemos de ensayos clínicos adecuadamente diseñados que comparen sus efectos a largo plazo.

Palabras clave: Receptor AT1. Antagonistas de los receptores AT1. Hipertensión. Insuficiencia cardiaca. Diabetes mellitus. Farmacocinética.

Pharmacological Properties of Angiotensin-II Receptor Antagonists. Do They All Belong to the Same Class of Drugs?

Angiotensin-II receptor antagonists or blockers (ARBs) form a class of drugs that block angiotensin-II AT1 receptors and, thereby, any action of angiotensin II mediated by these receptors, irrespective of how the angiotensin II originates. In the presence of an ARB, angiotensin II can still activate AT2 receptors, thereby inducing actions that counteract some of the effects mediated by AT1 receptor stimulation. ARBs have been shown to be effective and safe antihypertensive drugs. However, their beneficial effects in patients with heart failure, type-2 diabetes and renal insufficiency extend beyond reducing blood pressure. There are differences between ARBs in chemical structure, receptor affinity, and pharmacodynamic and pharmacokinetic properties. Moreover, each ARB induces specific characteristic additional effects that are not associated with AT1-receptor blockade. This article provides a comparison of the mechanisms of action, the main pharmacodynamic and pharmacokinetic properties, the side effects, and the drug interactions of the seven currently available ARBs (i.e., candesartan, eprosartan, irbesartan, losartan, olmesartan, telmisartan and valsartan). Although no adequate clinical trials have been carried out to compare the long-term effects of the different ARBs, sufficient pharmacological differences are known to exist between the various drugs to suggest that they may not all belong to a single class.

Keywords: AT1 receptor. AT1 receptor antagonists.Hypertension. Heart Failure. Diabetes mellitus. Pharmacokinetics.


Estos medicamentos están formados por un núcleo común, unido a anillos de benceno, cuya porción imidazólica les confiere la habilidad de bloquear el receptor de angiotensina. Las cadenas sustitutivas de los antagonistas del receptor AT1 difieren en forma marcada, lo cual les concede a cada uno de los medicamentos propiedades farmacocinéticas y farmacodinámicas propias.
A diferencia de los IECA el bloqueo de la AII es total, por lo cual sus efectos pueden ser diferentes.
Los ARA II hasta ahora disponibles antagonizan específicamente el receptor AT1 de la AII, ocupando espacio entre las hélices transmembrana de la proteína del receptor. Todos ellos atenúan las acciones circulatorias, renales, endocrinas y neurohumorales normalmente
mediadas por la AII.
A diferencia del antagonista saralasina, estos nuevos agentes no tienen efectos agonistas parciales. Además, causan una elevación de la secreción de renina y por ende de la concentración de AII hasta tres veces.
Todos ellos están contraindicados en el embarazo, pues pueden producir falla renal, oligohidramnios, deformidades craneofaciales y de las extremidades e hipoplasia pulmonar.
Difieren entre ellos por su biodisponibilidad oral, absorción, distribución tisular, metabolismo y eliminación. Algunos actúan como prodrogas que se convierten a medicamentos activos biológicamente. Se presentan aquí los más conocidos: losartán, valsartán, irbesartán, telmisartán y candesartán (Tabla 3).

Losartán (Cozaar)
El potasio de losartán fue el primer ARA II aprobado para uso clínico. Su absorción por vía oral es buena y tiene una biodisponibilidad del 33%. En una hora se obtienen niveles pico, alcanzando una vida media de 6-9 horas. Su metabolismo de primer paso lo hace en el hígado la citocromo P-450, convirtiéndose 50% en el metabolito EXP-3174, que también es activo, y con potencia hasta 30 veces superior a la del losartán, dando así cuenta de las mayores acciones de inhibición a la AII.
Este metabolito tiene su pico a las cuatro horas y una vida media de nueve horas. Los alimentos retardan levemente la absorción del losartán, pero finalmente su efecto es
similar.
El losartán ejerce un antagonismo competitivo contra la AII (es decir, causa una desviación hacia la derecha de la curva concentración-contracción sin afectar la respuesta presora máxima de la AII), mientras que su metabolito logra un antagonismo no competitivo (insuperable, por producir una desviación hacia la derecha de la curva pero con disminución de la acción presora).
La unión a proteínas es alta (99%) dejando una fracción libre que para el losartán es de 1.3% y para su metabolito de 0.2%. El volumen de distribución es de 34 litros y el de su metabolito de 12 litros. Cuatro por ciento, se elimina intacto por orina mientras el metabolito lo hace en 6%.
En insuficiencia renal la concentración sanguínea no se altera hasta una depuración de creatinina de 30 mL/min y prácticamente su metabolito no se modifica aun en pacientes en hemodiálisis, por lo que no se necesita ajuste de dosis en IRC. En insuficiencia hepática la biodisponibilidad
es dos veces mayor y el aclaramiento plasmático es 50% menor, por lo que cuando existe daño hepático, debe reducirse la dosis.
En cuanto a interacciones medicamentosas, no afecta la warfarina, ni la digoxina. La administración concomitante con fenobarbital disminuye los niveles de losartán en 20% y la administración de ketoconazol no afecta el paso de losartán a su metabolito activo. El fluconazol
inhibe la formación del metabolito EXP-3174 (por antagonizar al citocromo P-450).
Como los demás ARA II, la incidencia de tos es igual o menor que con placebo y la posibilidad de angioedema es muy baja, pero sí puede llevar a hiperkalemia. Goza de una particularidad especial, y es su efecto uricosúrico, el cual no es compartido por los otros ARA II.

La dosis inicial recomendada es de 50 mg, con una máxima de 100 mg. Se presenta en tabletas de 50 mg y 100 mg debe tenerse presente que no se remueve mediante hemodiálisis.

Valsartán (Vals)
Actúa como un antagonista competitivo del receptor AT1, pero no es una prodroga. La biodisponibilidad oral es del 23%, obteniendo a las tres horas una concentración pico
en el plasma. Su máximo efecto hipotensor se logra a las seis horas, pero desde las dos horas inicia la acción, que dura 24 horas. La vida media es de seis a siete horas y está unido
a proteínas en 85% a 95%. La excreción determinada por isótopos se efectúa principalmente por heces (85.7%) y 13.2% por orina, su mayoría sin cambios y sólo 10% como metabolito valeril-4-hidroxi valsartán. Aunque no se elimina por riñón, se recomienda tener precaución en pacientes con insuficiencia renal. No se conocen interacciones medicamentosas de significado clínico importante. La dosis no requiere ajustes con la edad.
En insuficiencia hepática leve o moderada, la relación concentración plasmática versus tiempo, forma un área bajo la curva aproximadamente el doble de la encontrada en voluntarios sanos; en insuficiencia renal no se encontraron efectos apreciables en las propiedades farmacocinéticas
del medicamento. El volumen de distribución, al alcanzar el estado estable, es de 17 l. Se presenta en cápsulas de 80 y 160 mg, recomendando iniciarse con 80 mg, pudiendo llegar a una dosis máxima de 320 mg al día en una sola toma.

Irbesartán (Aprovel, Carvea)
Es un antagonista no competitivo del receptor de AT1, que no requiere biotrasformación para ejercer su acción.
Tiene una biodisponibilidad oral del 60% al 70%, y su absorción no se afecta por los alimentos. A las dos horas se obtienen niveles pico en el plasma y la vida media es de 13 horas (11 a 15 horas). La unión a proteínas es calculada en 90%, menor que para otros ARA II. Se metaboliza por oxidación y conjugación por la citocromo P-450, el 75% se elimina por bilis y un poco menos por
riñón (20%). No se acumula en enfermedad renal o hepática, por ello no se requiere ajustar la dosis en tales casos, así como tampoco en ancianos. No es dializable.
Se consigue en tabletas de 150 y 300 mg, siendo la dosis máxima 300 mg una vez al día. No tiene interacciones medicamentosas importantes.

Candesartán (Atacand)
Es un potente ARA II. Con el propósito de mejorar su pobre absorción oral se sintetizó la prodroga éster cilexetil, que se absorbe rápidamente en el tracto gastrointestinal. No hay alteración de su absorción en presencia de alimentos.
Su biodisponibilidad es del 42%, su unión a proteínas del 99.8% (principalmente la albúmina). Este medicamento tiene una afinidad muy alta por el receptor AT1. El pico sérico se alcanza a las cuatro horas y la vida media es de nueve horas (6.6 a 16 ). Su única interacción importante
es que disminuye la concentración de warfarina, pero no afecta el tiempo de protrombina. La eliminación es predominantemente en forma intacta por heces (67%) y orina
(33%), sólo el 20% al 30% se metaboliza en el hígado por los citocromos P450 y CYP2C.
En pacientes con alteración hepática no se requiere ajuste, pero sí en insuficiencia renal, pues con depuración de creatinina inferior a 30 mL/min puede doblarse la vida
media, sin que sea dializable.
Se presenta en tabletas de 8 y 16 mg. La dosis máxima
es de 32 mg una vez al día.

Tabla 3
CARACTERISTICAS FARMACOLOGICAS DE LOS ARAII

Característica Losartán Valsartán Irbesartán Candesartán Telmisartán
Metabolito EXP-3174 Candesartán
Antagonismo AT1 C, I C I I C
Biodisponibilidad % 33 25 70 50 50
Afectan alimentos no sí no no poco
Unión proteínas % 99 95 90 99 99
Eliminación 70%B, R 80% B 75% B 60% R 97% BP
Vida media (h) 6-9 6 9 13 24
Uricosúrico sí no no no no
Presentación (mg) 50, 100 80, 160 150, 300 8, 16 40, 80
Dosis inicial 50 80 150 16 40
Dosis máxima 100 160 300 32 80
C= competitivo I= insuperable B= biliar R= renal (Pharmacol Ther 1997;74:181-194).
438 RCC Vol. 9 Suplemento 3 Julio 2002

Telmisartán
La biodisponibilidad del telmisartán está cerca del 50%, sin embargo, la ingestión de alimentos la reduce en 15%. Cuando se toma con las comidas, la reducción en el área bajo la curva de concentración/tiempo en plasma varía de aproximadamente el 6% (dosis de 40 mg) al 19%
(dosis de 160 mg), sin embargo, a las tres horas después de la administración, las concentraciones en plasma son similares si el medicamento se toma en ayunas o con las
comidas.
Se une a las proteínas plasmáticas (>99.5%), principalmente a la albúmina, y a la glicoproteina alfa-1 ácida.
El volumen aparente de distribución es aproximadamente de 500 L.
Es metabolizado por conjugación al glucorónido del compuesto principal, pero no se ha demostrado ninguna actividad farmacológica para el conjugado. El 97% se elimina inalterado por bilis, sin que el citocromo P-450 intervenga en el metabolismo. La excreción urinaria
acumulativa es menor al 2% de la dosis. El aclaramiento total plasmático es alto (aproximadamente 900 ml/min.), comparado con el flujo sanguíneo hepático (cerca de
1500 mL/min).
Se caracteriza por una farmacocinética bioexponencial progresiva, con una vida media terminal de eliminación mayor de 20 horas. La concentración máxima en plasma y en pequeña parte, el área bajo la curva de concentración/ tiempo en el mismo, aumenta desproporcionadamente
con la dosis. No existe evidencia de acumulación importante del medicamento.
La farmacocinética no difiere entre pacientes jóvenes o ancianos. La vida media de eliminación no cambia en pacientes con insuficiencia renal ni hepática; sin embargo, en estos últimos puede haber incremento de la biodisponibilidad hasta del 100%.
En cuanto a interacciones medicamentosas, puede producir incremento en los niveles de digoxina , por lo que deben monitorizarse.
Viene en tabletas de 40 y 80 mg, para administración una vez al día.
Calificación del nivel de evidencia
Grados de recomendación
Clase I: condiciones para las que hay evidencia y/o
acuerdo de que el tratamiento es útil y efectivo.
Clase II: evidencia en conflicto y/o divergencia en la
opinión acerca de la utilidad/eficacia.
Clase IIa: peso a favor.
Clase IIb: utilidad/eficacia menos bien establecida.
Clase III: evidencia y/o acuerdo general de no efectividad
y en algunos casos efectos nocivos.
Niveles de evidencia
Nivel A: información derivada de múltiples experimentos
clínicos controlados aleatorizados.
Nivel B: información proveniente de un único experimento
clínico controlado aleatorizado o estudios no
aleatorizados.
Nivel C: la opinión de expertos es la fuente primaria
de recomendación.

Eficacia antihipertensiva de los ARA II
Numerosos estudios han evaluado la eficacia antihipertensiva de los ARA II en pacientes con HTA leve a severa. Losartán fue el primer fármaco disponible como hipotensor. Grandman en 1995, realizó un estudio aleatorizado, paralelo, doble ciego, en 576 pacientes con HTA leve a moderada, comparando la eficacia hipotensora de placebo, enalapril 20 mg/día y diferentes dosis de losartán 10, 25, 50, 100 y 150 mg/día; encontrando que los efectos hipotensores de este último son dosis-dependientes, siendo la eficacia de 10 a 25 mg/día similar a la del placebo, mientras que el efecto de 50 mg/día similar al efecto hipotensor de 20 mg de enalapril. Sin embargo, la tos fue un efecto adverso en 8% de los pacientes que recibían enalapril y en 3% de los que recibían placebo y losartán. Un estudio muy similar realizado por Tikkanen
mostró hallazgos similares.
Dahlof en 1995, comparó la eficacia de losartán versus atenolol 50 mg día en 202 pacientes con HTA leve a moderada durante 12 semanas, encontrando a las seis semanas una reducción de la TAD de 9,2 mm Hg con losartán y de 10.8 mm Hg con atenolol, y a las 12 semanas de 8.3 y 10.1 mm Hg respectivamente. Ambos agentes fueron bien tolerados, aunque dos pacientes en
el grupo de losartán y seis en el de atenolol abandonaron la terapia por efectos adversos. De este estudio se concluyó que el losartán es tan efectivo como el atenolol para reducir la TA. Chan en 1995 realizó un estudio interesante respecto a la utilidad de losartán como fármaco hipotensor en mayores de 80 años. Para esto diseñó un estudio paralelo, aleatorizado, doble ciego,
donde comparó la eficacia y seguridad de losartán 50 mg día versus felodipino de larga acción 5 mg durante 12 semanas, sin encontrar diferencias en cuanto a reducción
de la TA. Sin embargo, hubo mayor incidencia de cefalea y de edemas en el grupo de calcioantagonistas, mientras que la astenia fue el efecto secundario más
común en el grupo que recibía ARA II.
Losartán, también ha sido comparado con calcioantagonistas dihidropiridínicos tipo nifedipina. Weir, en un estudio paralelo, doble ciego, aleatorizó 223 pacientes a recibir losartán 50 mg versus nifedipina 30 mg, los cuales se iban incrementando hasta alcanzar la meta de TA
propuesta. Al cabo de 4, 8 y 12 semanas la reducción en la TAD fue comparable; 8.9, 11.6 y 12.7 mm Hg para el grupo de losartán y 9.3 , 11 y 11.1 mm Hg para el grupo de nifedipina, con un mayor porcentaje de abandono de terapia en el grupo de calcioantagonista comparado con
losartán, debido principalmente a la presencia de edemas.
De este estudio se concluyó que losartán tiene una eficacia hipotensora similar a nifedipina, pero con mejor tolerabilidad. Recientemente, posterior a la reunión del Consenso, se han publicado los resultados finales del estudio LIFE en el cual se comparó losartán contra un grupo activo el cual recibió atenolol demostrando comparable respuesta hipotensora, adecuada efectividad y
mejor tolerabilidad en un grupo de 9.193 pacientes seguidos al menos durante cuatro años.
Otro ARA II, valsartán, también ha sido evaluado como agente hipotensor. Holwerda, en un estudio paralelo, doble ciego, aleatorizó 348 pacientes a recibir 20 mg de enalapril, 80 mg de valsartán o placebo durante ocho semanas. Al final de seguimiento, encontró que los dos
tratamientos activos reducían la TAD en forma similar 9.5 vs. 9.4 mm Hg, siendo la incidencia de tos, mayor en el grupo de IECA. Black, comparó nuevamente este agente con otro IECA, lisinopril en un estudio semejante en 734 pacientes, encontrando efectos similares.
Cifkova, comparó la eficacia de valsartán y atenolol en 103 pacientes con hipertensión severa que fueron aleatorizados a recibir 160 mg de valsartán o 100 mg de atenolol durante cuatro semanas, encontrando una reducción de la TAS de 20 y 20.4 mm Hg y en la TAD de
30 y 25.5 mm Hg respectivamente.
Este ARA II, también ha sido comparado con tratamiento convencional con hidroclorotiazida 25 mg día en un estudio aleatorizado, doble ciego realizado por Hegner, sin encontrar ninguna diferencia en cuanto a la eficacia.
Igualmente, también ha sido comparado con amlodipino en el estudio realizado por Corea concluyendo que es tan eficaz como el calcioantagonista, pero mejor tolerado.
Los efectos hemodinámicos y bioquímicos de irbesartán en hipertensión, también fueron estudiados por van den Meiracker en 86 pacientes con HTA leve a moderada, quienes previamente sólo habían recibido tratamiento con dieta. Mediante un estudio doble ciego, paralelo, los pacientes fueron aleatorizados a recibir irbesartán (1, 25 o 100 mg) vs. placebo. Con dosis de 1 mg, la TA no varióo, sin embargo, con 25 mg día, la tensión arterial sistólica y
diastólica se redujo en 7 y 6 mm Hg respectivamente, y con 100 mg de irbesartán 12 mm Hg y 7.2 mm Hg respectivamente.
Sin embargo, sólo con esta última dosis el efecto hipotensor se mantuvo durante 24 horas.
Mimran, comparó el efecto de irbesartán versus enalapril en 200 pacientes con HTA leve a moderada, a quienes aleatorizó a recibir irbesartán 75 mg o enalapril 10 mg, incrementando progresivamente la dosis durante 12 semanas hasta obtener un adecuado control de la TA.
Al final del estudio, se observó una reducción similar en los niveles de TA, al igual que en el porcentaje de pacientes en quienes se tuvo que incrementar la dosis de hipotensor, siendo la frecuencia de efectos adversos similar en ambos grupos. Larochelle en un estudio
similar, pero en pacientes con HTA severa, obtuvo hallazgos semejantes.
Stumpe también evaluó la eficacia de irbesartán versus atenolol en 231 pacientes en un estudio doble ciego, aleatorizado, sin encontrar diferencias en cuanto a la reducción de cifras tensionales, pero sí en cuanto al abandono de la terapia a favor de irbesartán.
Telmisartán, también ha sido evaluado como hipotensor en un estudio aleatorizado, doble ciego, placebo controlado realizado por Neutel, en el que se aleatorizaron los pacientes a recibir telmisartán 20, 40, 80, 12 ,160 mg o placebo, encontrando una reducción promedio de 3.3 a
11.7 mm Hg para la TAS comparada con placebo, y de 6.9 a 10.5 mm Hg para la TAD, efecto que se mantuvo por más de 24 horas, sin encontrarse beneficio adicional cuando se suministraban dosis superiores a 80 mg de telmisartán al día. Este mismo autor, comparó este
medicamento con enalapril, encontrando reducciones similares en la TA.
Candesartán, un ARA II de última generación, también ha sido probado como medicamento hipotensor con una efectividad dosis dependiente, según el estudio realizado por Elmfeldt, en el que con un total de 1.482 pacientes, se probó la efectividad del fármaco con dosis que fluctúan entre 4 y 16 mg día, eficiencia que fue semejante a la del enalapril según el estudio realizado por
Zanchetti.
Se concluye que los ARA II, son hipotensores tan efectivos como los IECA, calcioantagonistas, betabloqueadores y diuréticos (Recomendación I, Nivel de evidencia A). En monoterapia, inducen un descenso en la TA, similar en jóvenes, ancianos, mujeres y hombres.
Administrados como monoterapia, al igual que los IECA, son menos efectivos para reducir la TA en individuos de raza negra, pero su acción se potencia con el uso concomitante de diuréticos.
La eficacia hipotensora de los ARA II se ve potenciada con el uso de diurétios tiazídicos (Recomendación I, Nivel de evidencia A).
Existen algunos estudios que sugieren la superioridad de algunos ARA II como fármacos hipotensores. El estudio de Kassler, realizado en 1998, fue un estudio doble ciego, realizado en 567 pacientes, los cuales fueron aleatorizados a recibir placebo (138), losartán 100 mg/día
(131), irbesartán 150 mg/día (129), irbesartán 300 mg/día (134) durante ocho semanas. El efecto hipotensor de 100 mg de losartán y de 150 mg de irbesartán fue comparable; sin embargo, en el grupo de 300 mg de irbesartán, se obtuvo una reducción de 5.1 mm Hg mayor
en la TAS y de 3 mm Hg en la TAD comparada con los otros grupos (p menor de< align="left">El estudio de Oparil, un estudio multicéntrico, aleatorizado, doble ciego, comparó el efecto hipotensor de 150 mg de irbesartán versus 50 mg de losartán, en 432 pacientes con TAD entre 95 y 115 mm Hg. Al cabo de cuatro semanas si la TAD era superior a 90 mm Hg, se duplicaba la dosis del fármaco que se venía administrando, y si a las ocho semanas la TAD permanecía superior a esta cifra, se adicionaba hidroclorotiazida 12.5 mg día. A la octava semana, los pacientes que venían recibiendo irbesartán tuvieron una reducción mayor de la TAD (10.2 mm Hg) comparada con los que venían recibiendo losartán como monoterapia (7.9 mm Hg). A la décima segunda semana la reducción en la TAS y la TAD fue nuevamente mayor en el grupo de irbesartán con una diferencia estadísticamente significativa, 13.8 y 10.8 mm Hg para la TAS y 18 y 13.9 mm Hg para la TAD. Ambos regímenes fueron bien tolerados.

Sin embargo, un metanálisis reciente publicado por Conlin mostró una eficacia similar de los ARA II en cuanto a reducción de la TA.

Este metanálisis, comparó la eficacia antihipertensiva de losartán, valsartán, candesartán e irbesartán a partir de 43 estudios aleatorizados controlados, que involucraban la comparación de ARA II con placebo, con otros hipotensores y directamente con otros medicamentos de la misma clase. El estudio incluyó 11.281 pacientes, siendo la reducción promedio en TAS (10.4 a 11.8 mm Hg) y TAD (8.2 a 8.9 mm Hg) comparable para todos los ARA II que se utilizaron en el metanálisis. El porcentaje de respuesta a monoterapia con ARA II fue de 48 a 55% y el incremento en la misma después de aumentar la dosis fue de 53% a 63%. La adición de hidroclorotiazida , produjo una reducción sustancial en la TAS (16.1 a 20.6 mm Hg) y en la TAD (9.9 a 13.6 mm Hg), incrementando la respuesta a terapia combinada a 56% a 70%. Los resultados recientes del estudio LIFE no fueron incluidos en este metanálisis.

A pesar de que existen estudios que muestran la superioridad de algunos ARA II como agentes hipotensores, otros muestran una eficacia similar que se potencia en forma sustancial con el uso de hidroclorotiazida, por lo cual el Consenso no recomienda un ARA II específico para el control de la TA.

REFERENCIAS
CONSENSO COLOMBIANO SOBRE ANTAGONISTAS DE LOS RECEPTORES DE ANGIOTENSINA II (ARA II)
2003

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